Lê Lợi nối đời làm phụ đạo Lam Sơn, lớn lên giữa lúc nước Đại Việt có nhiều biến động. Năm ông 16 tuổi (1400), ngoại thích nhà Trần là Hồ Quý Ly sau nhiều năm nắm quyền đã truất ngôi của Trần Thiếu Đế, lên làm hoàng đế, lấy quốc hiệu là Đại Ngu, lập nên Nhà Hồ.[21]Nhà Minh (Trung Quốc) vốn rất muốn xâm lăng Đại Ngu, đã nhân cơ hội Hồ Quý Ly cướp ngôi Nhà Trần để đưa quân tràn vào đất Việt năm 1406. Hồ Quý Ly liên tục thất bại và đến tháng 6 năm 1407 thì bị bắt cùng các con trai là Hồ Nguyên Trừng, Hồ Hán Thương và cháu nội là Hồ Nhuế. Nhà Hồ sụp đổ, người Việt rơi vào 20 năm dưới sự cai trị của nhà Minh.[22]

Hoàng đế nhà Minh (Trung Quốc) lúc đó thực hiện chính sách xóa bỏ nền văn minh Đại Việt thời Nhà Lý và Nhà Trần bằng các cách như đốt, phá và chở về Yên Kinh tất cả các loại sách, văn bia có nói về dân Việt, của dân Việt tạo lập, thiến hoạn đàn ông người Việt; dùng chính lệnh ngặt nghèo, thi hành hình phạt tàn ác, cấm muối mắm, nâng sưu thuế, bắt nộp sản vật. Ngoài ra họ còn dời dân chúng đi xa, đắp 10 tòa thành khắp nước, chia quân đóng giữ, nhằm dễ bề cai trị và trấn áp những cuộc nổi dậy của người Việt. Những hành động đó làm người Việt căm giận.[23][24] Ngay sau khi Nhà Minh chiếm đóng, tông thất Nhà Trần là Trần Ngỗi và Trần Quý Khoáng đã khởi binh dựng lên Nhà Hậu Trần.[17][25] Sử sách ghi chép khác nhau về thái độ của Lê Lợi đối với Nhà Hậu Trần. Đại Việt sử ký toàn thư cho biết Lê Lợi thấy họ không có thực lực nên không theo mà ẩn náu trong vùng Lam Sơn, chiêu nạp kẻ sĩ.[20] Sách Việt sử tiêu án lại cho rằng Lê Lợi từng theo Trùng Quang Đế và làm chức Kim ngô Tướng quân.[21] Theo sách Đại Việt thông sử, trong thời kì Hồ Quý Ly cướp ngôi nhà Trần, Lê Lợi ở nhà đọc sách, nghiền ngẫm binh pháp, giữ mình chờ thời. Đến khi nhà Minh đánh bại nhà Hồ, Lê Lợi ngầm có chí khôi phục quốc gia, nên hạ mình tôn người hiền, bỏ tiền của ra nuôi binh sĩ, thu dụng những người mắc lối và chống đối nhà Minh, được nhiều người qui phục.[26]

Tướng Hoàng Phúc Nhà Minh biết tiếng ông, đã trao cho chức quan để dụ theo, nhưng ông không chịu khuất phục.[27] Lê Lợi "ẩn dấu ở núi rừng làm nghề cày cấy; đọc sách kinh, sử, nhất là càng chuyên tâm về các sách Thao Lược; hậu đãi các tân khách; chiêu nạp kẻ trốn, kẻ làm phản; ngầm nuôi ác kẻ mưu trí; bỏ của, phát thóc để giúp cho kẻ côi cút, nghèo nàn; hậu lễ, nhún lời, để thu bọn anh hùng hào kiệt; đều được lòng vui vẻ của họ" (theo Lam Sơn thực lục). Những hào kiệt như Lê Văn An, Lê Văn Linh, Bùi Quốc Hưng, Lưu Nhân Chú, Trịnh Vô, Vũ Uy, Lê Liễu và Lê Xa Lôi nối tiếp đến quy phục.[28][29] Đến năm 1414 thì Nhà Hậu Trần hoàn toàn bị quân Minh đánh bại.[30][31]